Апіксабан виявився ефективнішим, ніж варфарин для запобігання інсульту та зменшення летальності й асоціювався зі зниженням ризику масивних, усіх кровотеч та внутрішньоче­ репних крововиливів незалежно від віку (p>0,11 для всіх показників). Не спостерігалося значущого впливу дози апіксабану на основні результати лікування.

Відповідно до субаналізу в межах дослідження AVERROES, виявлене суттєвіше зниження ВР інсульту в пацієнтів ³75 років (порівнянне з таким у віці <75 років) на тлі використання апіксабану при зіставленні з терапією ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (Hunfeld et al., 2016). Додатково ви­ явлено, що застосування антикоагулянтів знижує частоту дементного синдрому (Friberg et al., 2018). На завершення доповіді спікер виклала основні принципи профілактики повторного інсульту:

1. Для пацієнтів із ФП після інсульту слід розглядати призначення АСК для профілактики повторного епізоду до початку або відновлення приймання ОАК (IIa, B) (табл. 4).
2. Системний тромболіз із використанням рекомбінантного тканинного активатора плазмі­ ногену не рекомендований, якщо МНВ >1,7 (або у хворих, що приймали дабігатран, якщо акти­ вований частковий тромбопластиновий час [АЧТЧ] за межами нормального діапазону) (III, C).
3. Слід віддавати перевагу ПОАК перед АВК чи АСК в осіб із ФП після попереднього інсульту (I, B).
4. Після ТІА або інсульту комбіновану терапію ОАК і антитромбоцитарними засобами призначати не варто (III, B).
5. Після внутрішньочерепної кровотечі застосування ОАК пацієнтами з ФП може бути відновлене через 4­8 тижнів, якщо причина кровотечі / відповідний фактор ризику усунутий або взятий під контроль (ІІb, B) (Kirchhof et al., 2016).

Ефективність та безпека антикоагулянтів при вторинній профілактиці інсульту

Завідувач інсультного центру універсальної клініки «Оберіг», к. мед. н., лікар­невролог Юрій Володимирович Фломін привернув увагу при­ сутніх до актуальності профілактики інсульту в Україні. Згідно з да­ ними Всесвітньої книги фактів (The World Factbook), Україна посідає 5­те місце у світі за частотою летальних наслідків інсульту, що стано­ вила 14,40 на 1 тис. населення 2017 року. У 2016 р. ризик інсульту в осіб віком від 25 років у світі в середньому становив 25% (25,1% у жінок, 24,7% у чоловіків); у Центральній і Східній Європі – 32%, в Латвії – 41,7% (N Engl J Med, 2018). Виявлено, що ФП є незалежним фактором ризику рецидиву ін­ сульту протягом широкого вікового діапазону. Так, з 829 пацієнтів, які перенесли перший інсульт, у 163 (20%) відбувся рецидив: у 27% осіб із ФП, які не приймали антикоагулянти; у 18% хворих на ФП на тлі медикаментозної профілактики; у 17% пацієнтів без порушення ритму серцевої діяльності. Коефіцієнт небезпеки для повторного інсульту серед осіб із ФП, які не лікувались антикоагулянтами, становив 2,1 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,4­2,9; р<0,001), тоді як коефіцієнт небезпеки для повторного тяжкого інсульту – 2,4 (95% ДІ: 1,6­3,6; р<0,001) (Penado et al., 2003).

Доповідач навів чіткі рекомендації Американської асоціації кардіологів, Американської колегії кардіологів і Товариства серцевого ритму США (AHA/ACC/HRS, 2019) відносно по­ казань до призначення прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК):
 
• призначення ПОАК рекомендоване при показниках за шкалою CHA2DS2­VASc: ≥2 балів у чоловіків, ≥3 балів у жінок;
• призначення ПОАК доречне при показниках за шкалою CHA2DS2­VASc: 1 бал у чоловіків та 2 бали у жінок;
• ПОАК ефективніші за варфарин;
• призначати АСК не рекомендовано;
• апіксабан є доречним при термінальній хронічній хворобі нирок.

Доповідач навів дані метааналізу, в якому проаналізовано вплив чотирьох ПОАК у паці­ єнтів із ФП. ПОАК мали сприятливий профіль ризику та користі порівняно з варфарином. Результатом терапії цими препаратами було значуще (на 19%) зменшення ризику інсульту, внутрішньочерепного крововиливу, смертності (на 10%), масивних кровотеч, однак при цьому збільшувався такий шлунково­кишкових кровотеч. Підтверджено відносну ефективність та безпеку ПОАК для широкого кола пацієнтів (Ruff et al., 2014).
 
У дослідженні Y. Xian et al. (2017) за участю 94 474 пацієнтів із ФП, які перенесли гострий ішемічний інсульт, була показана тенденція превалювання неадекватної терапевтичної ан­ тикоагуляції, що передувала інсульту: 7,6% застосовували варфарин у профілактичній дозі та 8,8% – ПОАК, 83,6% не отримували антикоагулянтної терапії (з них 13,5% під час інсульту мали субтерапевтичну антикоагуляцію на тлі приймання варфарину [МНВ<2], 39,9% вико­ ристовували тільки антитромбоцитарну терапію, 30,3% не отримували антитромбоцитарного лікування). Терапевтична антикоагуляція була пов’язана з меншим ризиком помірного й тяж­ кого інсульту та нижчою внутрішньолікарняною летальністю. Інсульти середнього ступеня тяжкості й тяжкі рідше траплялися в пацієнтів, які застосовували варфарин у профілактичній дозі (15,8%) та ПОАК (17,5%), ніж серед тих, які не отримували антикоагулянтної терапії (27,1%), або отримували лише антитромбоцитарну терапію (24,8%) чи варфарин у субтера­ певтичній дозі (25,8%).
Показники внутрішньолікарняної летальності також були нижчими для тих, хто приймав варфарин у терапевтичній дозі (6,4%) та ПОАК (6,3%) порівняно з тими, хто не отримував антикоагулянтної терапії (9,3%) або використовував лише антитромбоцитарне лікування (8,1%) чи варфарин у субтерапевтичній дозі (8,8%).
Ефективність антикоагулянтів (у порядку зростання ризику судинної катастрофи), за ре­ зультатами досліджень, можна представити у такому вигляді: 150 мг дабігатрану 2 р/добу (Connolly et al., 2009, 2010, 2014) ➝5/2,5 мг апіксабану 2 р/добу (Granger et al., 2011) ➝60/30 мг/добу едоксабану (Giugliano et al., 2013)➝20/15 мг/добу ривароксабану (Patel et al., 2011) ➝ 110 мг дабігатрану 2 р/добу (Connolly et al., 2009, 2010, 2014) ➝30/15 мг/добу едоксабану (Giugliano et al., 2013).
Порівняння ефективності апіксабану та варфарину, за словами Ю.В. Фломіна, дозволяє дійти висновку, що перевага апіксабану в зменшенні ризику інсульту та системної емболії становить 8%, ризику геморагічного інсульту – 55%, летальної кровотечі – 50%, внутрішньо­ черепного крововиливу – 58% та смерті від будь­якої причини – 11%. Дабігатран та апіксабан є дієвішими, ніж варфарин, а ефективність ривароксабану щодо профілактики інсульту при ФП така ж, як у варфарину (Lowenstern et al., 2018).
 
Вплив АСК та апіксабану вивчали у субаналізі результатів дослідження AVERROES, в якому взяли участь 5599 пацієнтів, з яких 784 (14%) перенесли транзиторну ішемічну атаку (ТІА) або інсульт та у 92% випадків мали ≥ 3 балів за шкалою прогнозування й оцінки ризику ішеміч­ ного інсульту (CHADS2). Так, при порівнянні з АСК приймання апіксабану було асоційоване зі зменшенням на 71% ризику інсульту чи системної емболії. Відносно ризику великих кровотеч значущих відмінностей не виявлено, тому можна стверджувати, що апіксабан є суттєво ефективнішим порівняно з варфарином і має такий самий профіль безпеки (Diener et al., 2012).
 
Додатково в субаналізі результатів дослідження ARISTOTLE, в межах якого 3436 (20%) пацієнтів перенесли ТІА або інсульт (92% з цієї підгрупи мали ризик за шкалою CHADS23 балів), визначали ефективність вторинної профілактики. При порівнянні з варфарином апіксабан характеризувався меншим ризиком (Easton et al., 2012):
• інсульту або системної емболії (менше на 24%);
• великої кровотечі (менше на 27%);
• внутрішньочерепного крововиливу (менше на 63%);
• смерті (менше на 11%).
 
За словами Ю.В. Фломіна, незважаючи на лікування прямими ПОАК, повторні інсуль­ ти трапляються. Для виявлення причини повторного інсульту на тлі використання ПОАК М. Paciaroni et al. (2019) провели дослідження типу випадок/контроль. Було проаналізовано дані 713 пацієнтів (641 випадок ішемічного інсульту та 72 – ТІА, медіана віку – 80 років) і 700 осіб групи контролю; 64% повторних ішемічних інсультів були до кардіоемболічними.
 
При багатофакторному аналізі незалежними предикторами повторної події були: низька доза ПОАК (поза зареєстрованими показаннями – off­label); відношення шансів (ВШ) 3,18;  збільшення передсердя (ВШ 6,64); гіперліпідемія (ВШ 2,40); вища оцінка за CHA2DS2­VASc (ВШ 1,72 на кожен додатковий бал).
За твердженням В.М. Фломіна, спостереження за пацієнтами після інсульту – важлива умова безпеки та ефективності лікування. Дослідження M.J. Ross et al. (2011) з участю 3500 пацієнтів з інсультом показало, що: цільовий артеріальний тиск підтримується у 56% пацієнтів; цільовий рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності – у 36%, глікозильованого гемоглобіну – у 40%; терапевтичний діапазон МНВ – у 41%; адекватний контроль симптомів депресії – у 39%. Організоване спостереження знижує ризик смерті на 25% протягом першого року після інсульту.

На думку доповідача, необхідними компонентами адекватного ведення пацієнта є (Adeoye et al., 2019):
• спостереження протягом  ≥1 року;
• консультації фахівців з інсульту за направленням від сімейного лікаря;
• менеджмент ТІА;
• оцінка результатів (за модифікованою шкалою Ренкіна через 90 днів і т.д.);
• контроль пізніх ускладнень (депресія, біль, спастичність, інсомнія та ін.);
• навчання лікарів інших спеціальностей та медсестер;
• нагляд сімейного лікаря і профільних фахівців (за потреби) за всіма пацієнтами, виписа­ ними зі стаціонара після лікування із приводу інсульту; навчання хворого і членів його родини.
• проведення скринінгу на пізні ускладнення, розробка індивідуальних планів лікування, забезпечення вторинної профілактики, зокрема модифікації способу життя і корекції факторів ризику, – необхідні напрями роботи інсультних центрів з метою стандартизації спостереження за пацієнтами після інсульту.

Окрім того, Ю.В. Фломін навів тактику ведення пацієнта з гострим ішемічним інсультом з потенційно інвалідизувальним дефіцитом, який виник на тлі терапії ПОАК (Steffel et al., 2018):
1. Визначення концентрації ПОАК у крові.
2. Якщо ПОАК у крові відсутній (лабораторно не визначається), слід розглянути прове­ дення тромболізису та/або тромбектомії.
3. Якщо ПОАК у крові виявлений чи його визначення недоступне, але достеменно відо­ мо, що останній прийом антикоагулянту був >48 год тому, і функція нирок нормальна, слід розглянути проведення тромболізису та/або тромбектомії.
4. Якщо ПОАК у крові виявлений або його визначення недоступне, але є антидот (ревер­ сант), слід ввести антидот і розглянути проведення тромболізису та/або тромбектомії після припинення дії ПОАК.
5. Якщо ПОАК у плазмі виявлений і антидоту (реверсанту) немає, але достеменно відомо, що останній прийом антикоагулянту був >4 год тому, і концентрація ПОАК у плазмі <30 нг/ мл (апіксабан, ривароксабан, едоксабан), в окремих випадках можна розглянути можливість проведення тромболізису та/або тромбектомії.
Доповідач підкреслив, що профілактика інсульту в осіб із неклапанною ФП, безумовно, має полягати в застосуванні ПОАК, які сприяють подовженню безцінного часу якісного життя пацієнта.

Підготувала Маргарита Марчук
Стаття опублікована у Медичній газеті "Здоров'я України", спецвипуск "Інсульт", Додаток №1(52), 2020 р.

Терапевтичні напрямки по темі : 
Кардіологія  Клінічна інформація з Кардіології