За матеріалами конференції

Доповідь «Лікування системних інфекцій, спричинених мультирезистентними штамами грамнегативних бактерій» представила медичний директор КНП «Перше територіальне медичне об’єднання міста Львова», професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, доктор медичних наук Наталія Василівна Матолінець.

Спікер зазначила, що збройні конфлікти є основними чинниками розвитку антибіотикорезистентності, оскільки призводять до швидкого розмноження інфекцій, що викликано множинними травмами та пораненнями. Таке навантаження виснажує інфраструктуру охорони здоров’я, персонал і ланцюги постачання медичних засобів для боротьби з інфекційними захворюваннями. Антибіотикорезистентність у лікарській практиці призводить до низки несприятливих наслідків, а саме:

• негативних клінічних результатів,
• збільшення тривалості перебування пацієнтів у лікувальних закладах,
• підвищення частоти захворюваності та смертності,
• збільшення витрат на лікування.

Згідно із класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я 2017 року, виділяють три класи бактерій за ступенем резистентності та небезпеки розвитку ускладнень:

• 1-й пріоритет – критичний (Acinetobacter baumanniі карбапенем-резистентні штами; Preudomonas aeruginosа карбапенем-резистентні; Enterobacteriaceае карбапенем-резистентні, що продукують β-лактамази розширеного спектра дії (БЛРС).
• 2-й пріоритет – високий (Enterococcus faecium ванкоміцин-резистентні штами; Staphylococcus аureus метицилін-резистентні (MRSA), ванкоміцин-резистентні та штами з проміжною чутливістю до ванкоміцину; Helicobacter pylori кларитроміцин-резистентні; Campylobacter spp. фторхінолон-резистентні; Salmonella фторхінолон-резистентніштами; Neisseria gonorrhoeae цефалоспорин-резистентні, фторхінолон-резистентні).
• 3-й пріоритет – середній (Streptococcus pneumoniae пеніцилін-чутливі штами; Haemophilus influenzae ампіцилін-резистентні; Shigella spp. фторхінолон-резистентні).

Для можливості проведення детальної клінічної оцінки збудників використовують певні позначення їх резистентності, яка визначається насамперед здатністю синтезувати
ферменти, що розщеплюють лікарські препарати та їхні метаболіти. Найчастіше застосовуються наступні позначення:

• ESBL: ентеробактерії, які виробляють БЛРС, гідролізують пеніциліни, цефалоспорини й азтреонами та інгібуються клавулановою кислотою або тазобактамом.
• CRE: карбапенем-резистентні ентеробактерії, стійкі до будь-яких карбапенемів (наприклад, дорипенем, меропенем, іміпенем) або визначені як такі, що продукують карбапенемази (щодо бактерій, які мають внутрішню нечутливість до іміпенему, тобто Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp., або резистентні до інших карбапенемів, окрім іміпенему).

Деякі підтипи ферментів, які розщеплюють карбапенеми і спричиняють їхню неефективність, включають наступні підгрупи:

• КРС – має найпоширеніший механізм резистентності до карбапенемів у США, є важливим чинником резистентності щодо широкого спектра грамнегативних бактерій і більше не обмежується лише K. pneumoniae.
• OXA‑48 – підгрупа карбапенемаз, які походять від групи водних видів роду Shewanella й асоційовані з поганими клінічними наслідками при тяжкій інфекції.
• МЛР: резистентні щонайменше до трьох препаратів із декількох класів антибіотиків, переважно аміноглікозидів, антипсевдомонадних пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів і фторхінолонів.

У багатьох літературних джерелах зазначається, що неадекватна початкова антибіотикотерапія призводить до надмірної смертності та є модифікованим фактором ризику смерті. У клінічній практиці одним із механізмів оптимізації призначення антибактеріальних препаратів є застосування синергідного тесту, який показує чутливість мікроорганізмів до комбінацій антибіотиків. Такий тест необхідний у випадку виявлення при мікробіологічному дослідженні стійких штамів мікроорганізмів, а саме:

• MDR (multidrug resistance) – мікроорганізми, які мають резистентність до двох і більше груп антимікробних препаратів;
• ХDR (extensive drug resistance) – мікроорганізми, які мають чутливість тільки до двох груп антимікробних препаратів;
• PDR (pandrug resistance) – мікроорганізми, які мають резистентність до всіх груп антимікробних препаратів. Інтерпретація результатів синергідного тесту проводиться за наступними показниками:
• синергічний ефект – ефект від використання двох антибіотиків більший, ніж сума їхньої дії при окремому призначенні;
• адитивний ефект – спостерігається сумарний ефект від використання комбінації антибіотиків;
• індиферентний ефект – кожний антибіотик проявляє ефект незалежно один від одного (посилення дії від двох антибіотиків не спостерігається);
• антагоністичний ефект – ефект комбінації препаратів може зменшуватися порівняно з дією будь-якого окремо взятого антибіотика.

Проведення антибактеріальної терапії визначається положенням Стандарту медичної допомоги МОЗ України від 23.08.2023 № 1513 «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою», у якому зазначається, що лікування антибактеріальними лікарськими засобами для системного застосування слід розпочинати лише у випадку наявності в пацієнта лабораторного підтвердження або високої вірогідності розвитку бактеріальної інфекції. Призначення антибактеріальних препаратів для
системного застосування (АТС J01) із метою лікування інфекційних хвороб, викликаних вірусами, грибами або паразитами, заборонено в таких випадках:

• вiдсутність показань для профілактичного використання антибактеріального препарату в інструкції для медичного застосування лікарського засобу;
• відсутність показань до профілактичного використання даного антибактеріального препарату в чинних галузевих стандартах медичної допомоги.

Комбінована емпірична антибіотикотерапія можлива за наступних умов:

• один із ймовірних бактеріальних інфекційних агентів може бути стійким до одного антибактеріального препарату або такий інфекційний агент відомий;
• змішані аеробно-анаеробні інфекційні хвороби (абдомінальні інфекції або інфекції органів малого таза), за яких необхідно додати метронідазол до антибіотиків, які не володіють антибактеріальною активністю щодо анаеробної флори (аміноглікозиди, цефалоспорини).

Емпіричне призначення антибактеріальних препаратів із лікувальною метою слід упродовж 72 год замінити одним антибактеріальним препаратом, після отримання даних щодо визначеного етіологічного збудника та за наявності чутливості до антибіотиків (провести деескалацію). З метою зниження розповсюдження мікроорганізмів, резистентних до антибактеріальних препаратів, не рекомендовано (згідно з наказом МОЗ України № 1513):

1. використовувати цефалоспорини ІІІ покоління для емпіричної антибіотикотерапії ІПНМД (інфекційна хвороба, пов’язана з наданням медичної допомоги). Першочергове використання іміпенему/циластатину може сприяти зниженню частоти виділення БЛРС;
2. поєднувати два β-лактамні антибактеріальні препарати (цефалоспорини ІІІ/ІV покоління з карбапенемами та інгібітор-захищеними пеніцилінами, карбапенеми з інгібітор-захищеними пеніцилінами);
3. призначати комбінацію фторхінолонів та антипсевдомонадних карбапенемів (іміпенем, меропенем, дорипенем);
4. призначати антибактеріальні препарати проти Р. aeruginosa (цефепім, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, піперацилін/тазобактам, іміпенем/циластатин, меропенем) за умови відсутності підтвердженої наявності інфекційної хвороби, спричиненої Р. aeruginosa;
5. призначати карбапенеми у ЗОЗ, де розповсюдженість БЛРС є низькою відповідно до даних локального мікробіологічного моніторингу;
6. поєднувати β-лактамні антибактеріальні препарати з аміноглікозидами, фторхінолонами або поліміксином для лікування інфекційних хвороб, що спричинені CRE; комбіновану антибіотикотерапію необхідно якомога раніше замінити на монотерапію, спираючись на результати мікробіологічного дослідження;
7. поєднувати антибактеріальні препарати, що впливають на анаеробні мікроорганізми (наприклад, метронідазол із карбапенемами, метронідазол з інгібітор-захищеними пеніцилінами (ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланова кислота, піперацилін/тазобактам) або метронідазол із лінкозамідами;
8. поєднувати декілька антибактеріальних препаратів, що впливають на MRSA (наприклад, даптоміцин із лінезолідом, даптоміцин із ванкоміцином, ванкоміцин із лінезолідом);
9. призначати антибактеріальні препарати проти MRSA за умови відсутності підтвердження в пацієнта наявності MRSA-інфекції;
10. призначати антибактеріальні препарати, які мають специфічну активність щодо грампозитивних мікроорганізмів, у ЗОЗ, де існують низькі рівні виявлення MRSA відповідно до даних локального мікробіологічного моніторингу;
11. призначати ванкоміцин із метою лікування інфекції, спричиненої метицилін-чутливим Staphylococcus aureus (MSSА);
12. призначати з метою емпіричної антибактеріальної терапії захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів макроліди як початкову терапію;
13. призначати цефтриаксон із метою лікування тяжких інфекційних хвороб, спричинених MSSA, оскільки серед Enterobаcter spp. відзначають поширеність продуцентів β-лактамного класу Amp-C;
14. призначати цефепім у комбінації з іншими β-лактамами широкого спектра дії (наприклад,
    меропенем, піперацилін/тазобактам);
15. призначати комбінацію бактерицидного і бактеріостатичного антибіотиків, за винятком випадків, коли таке поєднання передбачено чинними галузевими стандартами медичної допомоги.

Схема лікування інфекцій, викликаних стійкими ентеробактеріями, які належать до категорії CRE, при вогнищі ураження поза сечовими шляхами включає тривалу інфузію меропенему або цефтазидиму/авібактаму в комбінації з меропенемом, іміпенему/циластатину/релебактаму.
 

Одними з найбільш складних для ерадикації видів збудників грамнегативної флори, які розвивають стійкість до антибактеріальних препаратів, є мікроорганізми з ферментопатією, ідентифікованою як ОХА‑48-подібні карбапенемази. У випадку таких патогенів препаратом вибору є лише цефтазидим/авібактам.
 

Завіцефта (цефтазидим/авібактам) є ефективним комбінованим препаратом для лікування пацієнтів із високим ризиком грамнегативних інфекцій із множинною лікарською резистентністю (МЛР). У цьому випадку призначати антибіотик можливо превентивно і без очікування кінцевих результатів клінічних досліджень, оскільки ферментопатія ОХА‑48 є однією з найскладніших у клінічній практиці інтенсивної терапії.
 

Цефтазидим/авібактам також є препаратом вибору при лікуванні спричинених P. aeruginosa уражень сечостатевих шляхів (гострий пієлонефрит, емпієма нирок, септичні стани, де задіяні сечостатеві шляхи). Завіцефту в комбінації з азтреонамом для лікування інфекцій, викликаних
P. aeruginosa, міжнародними настановами рекомендовано застосовувати у випадках гострих інвазивних бактеріальних інфекцій, інфекцій сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, а також у терапії вентилятор-асоційованої пневмонії та пневмонії, яка пов’язана з наданням медичної допомоги.
 

Із доповіддю «Розповсюдження MDR-, XDR-, PDR-патогенів у лікарні, що надає допомогу пораненим» виступив заступник головного лікаря клінічної лікарні «Феофанія» ДУС, лікар-анестезіолог, кандидат медичних наук Андрій Миколайович Строкань.
Доповідач зауважив, що Україна стала лінією фронту не лише збройного конфлікту, а й розвитку супербактерій. Зокрема, відзначають наступні мікроорганізми, які пов’язані з наданням медичної допомоги та розвитком стійкості: K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa (+ Proteus + Providencia spp.), Enterococcus faecalis і Enterococcus faecium, Clostridioides difficile.
 

Для встановлення джерела і збудника інфекційного процесу часто недостатньо проведення лише бактеріологічного дослідження крові. Відсутність профілактики інфекційного захворювання та нераціональне використання антибактеріальних препаратів на етапі евакуації пацієнтів призводить до дедалі більшого поширення антибіотикорезистентності.
 

Стійкість мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів розвивається внаслідок таких чинників, як виникнення мутацій генів, відбір ізолятів, що несуть гени з детермінантами резистентності, розповсюдження наступного покоління патогенів зі стійкими генами резистентності.
 

Профілактика антибіотикорезистентності у пацієнтів із пораненнями включає:

• призначення цефазоліну й/або метронідазолу;
• при ушкодженні черевної порожнини (особливо з евентрацією) можливе застосування ертапенему або цефепіму + метронідазолу.

Загальні правила антибіотикотерапії у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) передбачають наступне:

• за чутливості до цефалоспоринів ІІІ покоління, фторхінолонів і піперациліну/тазобактаму – віддавати перевагу піперациліну/тазобактаму;
• за резистентності мікроорганізмів до карбапенемів – віддавати перевагу β-лактамам, а не колістину або тайгецикліну;
• за наявності метало-β-лактамаз – комбінувати цефтазидим/авібактам з азтреонамом.

Спікер представив схему управління розвитком резистентності у випадку карбапенем-резистентного A. baumannii (на прикладі клінічного досвіду КЛ «Феофанія»):
    1-й етап включає аналіз ситуації розповсюдженості та визначення стійкості патогена. А. baumannii переважно є екстенсивно-резистентним (XDR), який іноді зберігає чутливість до колістину або до одного з препаратів групи аміноглікозидів.
    2-й етап передбачає ефективні дії відділення інфекційного контролю ЗОЗ із впровадження в бактеріологічній лабораторії валідованої методики визначення чутливості А. baumannii до сульбактаму. Як результат, виявлено, що 20% ізолятів А. baumannii є чутливими до сульбактаму, тому в подальшому у ВІТ забороняється застосовувати без рецептурного призначення цефоперазон/сульбактам, щоб зберегти чутливість до нього мікроорганізмів.
    3-й етап (зумовлений наслідками адміністративного втручання) – заміна цефоперазону/сульбактаму на ампіцилін/ сульбактам з економічних причин та з урахуванням фактора
чутливості А. baumannii до сульбактаму.
    4-й етап – клінічне втручання у вигляді розробки рекомендацій, у яких регламентоване використання комбінацій із сульбактамом, і доведення інформації до лікарів ВІТ.
 

Схема ерадикації А. baumannii на основі комбінацій із сульбактамом передбачає визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для меропенему і залежить від таких показників:

• при МІК <32 мкг/мл призначається меропенем 2 г болюсно з подальшою постійною інфузією 1,5-2 г кожні 6 год + ампіцилін/сульбактам 9 г кожні 6 год + поліміксин 2,5 мг/кг однократно, потім 1,5 мг/кг кожні 12 год;
• при МІК >32 мкг/мл застосовують тайгециклін 200 мг однократно, далі по 100 мг кожні 12 год + ампіцилін/сульбактам 9 г кожні 6 год + поліміксин 2,5 мг/кг однократно, потім 1,5 мг/кг кожні 12 год;
• альтернативна схема включає рифампіцин 600 мг кожні 12 год + ампіцилін/сульбактам 9 г кожні 6 год + поліміксин 2,5 мг/кг однократно, потім 1,5 мг/кг кожні 12 годин.

Найбільш важким питанням антибіотикорезистентності в умовах ВІТ є проблема природної стійкості до колістину й тайгецикліну наступних мікроорганізмів: Proteus spp., Providenсia spp., Morganella morganii, Serratia spp. Їхня додатково набута резистентність до карбапенемів є основним механізмом поширення мультирезистентних штамів. Тому колістин і тайгециклін мають залишатися препаратами резерву. Натомість рекомендовано більше використовувати цефтазидим/авібактам (Завіцефта) у комбінації з азтреонамом.
 

Терапія ерадикації вищезазначених карбапенем-резистентних мікроорганізмів у пацієнтів середнього ступеня тяжкості передбачає визначення МІК до меропенему:

• МІК <16 мкг/мл – меропенем 2 г болюсно, потім постійна інфузія 2 г кожні 6 год + аміноглікозид (за чутливості);
• МІК >16 мкг/мл – цефтазидим/авібактам 2,5 г кожні 8 год + аміноглікозид (за чутливості), або цефтизидим/авібактам + азтреонам + аміноглікозид (за чутливості), або фосфоміцин 4 г кожні 4-6 год + аміноглікозид.

Керівник відділу інфекційного контролю КЛ «Феофанія» ДУС, лікар-анестезіолог Ольга Борисівна Ізмайлова висвітлила тему «Особливості дозування антибіотиків у терапії MDR-, XDR-, PDR-патогенів при станах, що прискорюють елімінацію антимікробних засобів».
Стани, що прискорюють елімінацію для препаратів, які здебільшого елімінуються нирками, можна описати поняттям прискореного ренального кліренсу. Він може супроводжувати нейрохірургічні порушення, сепсис, травми, опіки. При цьому кліренс креатиніну становить >130 мл/хв/1,73 м². Дане явище спостерігається у 20-65% популяції пацієнтів інтенсивної терапії (Bilbao-Meseguer I. et al., 2018). До факторів розвитку прискореного ренального кліренсу відносять: молодий вік пацієнта, чоловічу стать, відсутність коморбідності, травматичне ушкодження. У клінічній практиці оптимальною формулою для розрахунку швидкості клубочкової фільтрації є формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Фактичне вимірювання ренального кліренсу можливе за допомогою проби Реберга, яка передбачає забір добової сечі (Chen I.H. et al., 2020).
 

Наслідками прискореного ренального кліренсу можуть бути:

• пришвидшення елімінації ліків;
• досягнення субтерапевтичних концентрацій ліків за стандартного дозування;
• незадовільні результати лікування;
• збільшення ризику виникнення антимікробної резистентності.

Щоб встановити необхідні дозування та призначити адекватні дози антибактеріальних препаратів, слід враховувати фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри. Це специфічні умови концентрації, які мають бути виконані для досягнення антимікробним препаратом
максимального ефекту щодо інфекційного збудника. При збільшеному ренальному кліренсі значно скорочується час, за якого концентрація антибактеріального препарату перевищує МІК. Цей параметр важливо враховувати при проведенні антибактеріальної терапії, особливо при
застосуванні β-лактамних антибіотиків. У випадку призначення пеніцилінів, цефалоспоринів і карбапенемів необхідно змінити час уведення (режим дозування), щоб досягти якнайдовшого періоду перевищення МІК даними групами антибіотиків.
 

Стратегії досягнення цільової концентрації при збільшеному ренальному кліренсі передбачають:

• використання максимально дозволених доз препаратів;
• використання подовженої/постійної інфузії;
• терапевтичний моніторинг концентрацій ліків;
• заміна антимікробних препаратів на альтернативні засоби, що не повністю елімінуються нирками.

На прикладі препарату піперацилін/тазобактам були продемонстровані зміни режиму дозування антибіотика:

Особливості дозування меропенему:
  -  за нормального кліренсу – 0,5-1 г кожні 6-8 год;
  -  за збільшеного кліренсу – 2 г кожні 8 год.
​​​​​​​

Цефтазидим/авібактам (Завіцефта) широко застосовується у ВІТ для терапії інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними мікроорганізмами, у пацієнтів з обмеженими можливостями лікування, а також при ускладненій внутрішньочеревній інфекції, інфекції сечовивідних шляхів та вентилятор-асоційованій пневмонії. Дозування цефтазидиму/авібактаму складає 2 г/0,5 г, а тривалість інфузії – по 2 год кожні 8 год (3 рази на добу). Тривалість лікування залежить як від локалізації, так і від вогнища інфекції.
 

Варто зазначити, що при підвищеному ренальному кліренсі Завіцефта не потребує корекції дозування та забезпечує постійну й рівномірну МІК. Авібактам у складі препарату Завіцефта (цефтазидим/авібактам) здатен інгібувати β-лактамази класу A (ESBL), C (AmpC) і D (Oxacillinase) за класифікацією Ambler, однак не здатен інгібувати метало-β-лактамази. Єдиний наявний наразі монобактам, який не підлягає дії метало-β-лактамаз – це азтреонам. При комбінації β-лактам/β-лактамазний інгібітор, такий як цефтазидим/авібактам, інгібує ESBL та
AmpC β-лактамази, тоді як азтреонам уникає опосередкованого MBL-гідролізу та виявляє свою бактерицидну дію.
 

Отже, проблема антибіотикорезистентності в умовах воєнних дій набуває в Україні критичного значення. Важливо використовувати всі доступні діагностичні ресурси при виборі антибіотикотерапії. Препарат Завіцефта за умови раціонального використання дозволяє ефективно проводити ерадикацію мультирезистентної грамнегативної флори в умовах ВІТ.
 

Підготувала Катерина Пашинська

Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» в Україні.