Патогенез ЮІА

ЮІА сьогодні розглядають не як єдине захворювання, а як гетерогенну групу імунозапальних станів із різними клінічними фенотипами та механізмами розвитку (McGonagle et al., 2009). Відповідно до сучасних класифікаційних критеріїв PRINTO, ЮІА охоплює групу запальних патологій із дебютом до 18-річного віку, тривалістю понад шість тижнів та виключенням інших причин артриту. При цьому ЮІА є радше «діагнозом виключення», ніж окремою нозологічною одиницею (Martini et al., 2019).

Сучасні уявлення про патогенез ЮІА базуються на концепції континууму імунологічних хвороб, за якою клінічні прояви формуються внаслідок різного співвідношення механізмів автоімунітету й автозапалення. Останнє переважно пов’язане із дисрегуляцією вродженого імунітету, тоді як автоімунні механізми опосередковуються патологічною активацією адаптивної імунної відповіді (Avčin, 2024). У розвитку ЮІА беруть участь клітини вродженого (нейтрофіли, дендритні клітини, макрофаги) та адаптивного імунітету (T- і B-лімфоцити).

Патогенез ЮІА є мультифакторним і включає генетичну схильність, вплив факторів навколишнього середовища та формування патологічної автореактивної імунної відповіді. Встановлено асоціацію захворювання як із генами системи лейкоцитарних антигенів людини, так і з низкою не пов’язаних із ними імуногенетичних факторів, зокрема PTPN22, STAT4, TNFA та IL2RA. Важливу роль у підтриманні хронічного синовіального запалення відіграють прозапальні цитокіни – фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін (IL)-1, IL‑6, IL‑17 та інтерферони (IFN). Окрім того, у пацієнтів з ЮІА описано порушення балансу між регуляторними T-клітинами і прозапальними Th17-клітинами, а також хронічну активацію нейтрофілів (Maggi et al., 2016).

Краще розуміння молекулярних механізмів запалення стало підґрунтям для розвитку таргетної терапії ЮІА. Сучасні рекомендації Американської колегії ревматології (ACR) та Європейського альянсу асоціацій ревматологів (EULAR) передбачають ранній контроль захворювання відповідно до концепції лікування, спрямованого на досягнення цільових показників (treat-to-target) із використанням базисних синтетичних і біологічних хворобомодифікувальних антиревматичних препаратів. Попри те що метотрексат залишається основою терапії багатьох форм ЮІА, у значної частки пацієнтів виникає потреба в ескалації лікування із застосуванням біологічних або таргетних синтетичних засобів (Martini et al., 2022).

Сигнальний шлях JAK-STAT та механізми дії тофацитинібу

Особливий інтерес останніми роками викликають інгібітори JAK, здатні впливати одночасно на декілька цитокінових сигнальних шляхів. Система JAK-STAT забезпечує внутрішньоклітинну передачу сигналів від широкого спектра прозапальних цитокінів, зокрема IFN, IL‑6 та цитокінів
γ-ланцюга. Активація цього сигнального шляху призводить до експресії генів, що підтримують хронічне запалення. Це особливо важливо з огляду на дані про роль IFN-опосередкованих механізмів у частини хворих на ЮІА та моногенними автозапальними синдромами (Onel et al., 2022).

Одним із найбільш вивчених представників цього класу є тофацитиніб – пероральний інгібітор JAK першого покоління, що селективно пригнічує JAK1 та JAK3 та блокує передачу сигналів низки прозапальних цитокінів через шлях JAKSTAT. Завдяки мультитаргетному механізму дії препарат здатний впливати одночасно на декілька ключових ланок запалення, зокрема активацію Th1- і Th17-клітин, продукцію IL‑6 та IFN-опосередковані сигнальні шляхи (Kubo et al., 2023; Zhou et al., 2022). Важливою перевагою тофацитинібу є пероральна форма застосування, що може поліпшувати прихильність до лікування та якість життя дітей порівняно з ін’єкційними біологічними препаратами.

Також актуальним видається застосування інгібіторів JAK (зокрема, тофацитинібу) при системному ЮІА (сЮІА) – одному із найтяжчих варіантів ЮІА, що характеризується виразним системним запаленням, щоденною гарячкою, артритом та ризиком прогресувального ушкодження суглобів (Ambler et al., 2022). Попри значний прогрес у застосуванні інгібіторів IL‑1 та IL‑6, деякі пацієнти демонструють недостатню або нестійку відповідь на лікування (Hinze et al., 2023). У таких випадках особливого значення набуває пошук альтернативних терапевтичних підходів, здатних ефективно контролювати як системні, так і суглобові прояви захворювання.

Переваги застосування тофацитинібу: дані досліджень і реальної практики

У роботі S.H. Zhu et al. (2022) представлено клінічний випадок 9-річної пацієнтки із сЮІА та рецидивним перебігом захворювання попри попередню терапію глюкокортикостероїдами,
метотрексатом, лефлуномідом і тоцилізумабом. Після додавання тофацитинібу (5 мг двічі на добу) до комбінованого лікування вже через місяць спостерігалося суттєве клінічне поліпшення: рівень С-реактивного білка знизився із 74 до 2,07 мг/л, а швидкість осідання еритроцитів – із 76 до 5 мм/год. Одночасно відзначали значне зменшення болю, набряку суглобів, покращення рухливості та зниження показника системного індексу активності ювенільного артриту.

Автори також проаналізували останні публікації щодо застосування тофацитинібу при сЮІА. У всіх описаних клінічних випадках препарат демонстрував ефективність у контролі системного запалення та суглобового синдрому, зокрема сприяв зниженню рівнів С-реактивного білка, ШОЕ та прозапальних цитокінів, а також зменшенню активності артриту (Zhou et al., 2022). Зокрема, в окремих пацієнтів терапія тофацитинібом дозволяє суттєво знизити дозу або повністю відмінити
глюкокортикостероїди, що має особливе значення у дитячій практиці з огляду на ризики тривалого застосування стероїдів (Huang et al., 2019).

Z. Huang et al. (2019) описали випадок 13-річної пацієнтки із рефрактерним сЮІА, в якої після численних попередніх схем терапії додавання тофацитинібу в дозі 5 мг двічі на добу забезпечило досягнення виразної ремісії протягом шести місяців лікування та дозволило повністю відмінити кортикостероїди. Подібні результати були продемонстровані також в інших клінічних спостереженнях, де застосування тофацитинібу асоціювалося зі швидким контролем гарячки, зменшенням суглобового синдрому та нормалізацією лабораторних показників запалення (Zhao et al., 2020; Zhou et al., 2022).

Доцільно зауважити, що профіль безпеки тофацитинібу в опублікованих випадках залишався загалом сприятливим. Серйозних небажаних явищ або необхідності припинення терапії через токсичність у більшості пацієнтів не зафіксовано. Водночас автори підкреслюють важливість подальшого вивчення довгострокової безпеки інгібіторів JAK у дітей, зокрема ризику інфекційних ускладнень (Kubo et al., 2023).

Дані клінічних випадків і невеликих серій спостережень щодо застосування тофацитинібу при ЮІА поступово доповнюються результатами реальної клінічної практики. Особливий інтерес становить досвід застосування препарату в пацієнтів із резистентними формами захворювання, для яких попередня терапія біологічними та синтетичними хворобомодифікувальними антиревматичними засобами виявилася недостатньо ефективною.

У роботі А. Vahed et al. (2026) було проаналізовано реальний досвід застосування тофацитинібу у семи дітей із різними підтипами ЮІА, зокрема поліартритом, негативним за ревматоїдним фактором, поширеним олігоартритом і ювенільним псоріатичним артритом. Усі пацієнти мали резистентний перебіг захворювання та раніше отримували терапію метотрексатом і щонайменше одним біологічним препаратом, зокрема адалімумабом, етанерцептом, абатацептом або тоцилізумабом. Медіанна тривалість захворювання до початку терапії тофацитинібом становила 3,6 року. Важливо, що однією із причин вибору тофацитинібу в окремих хворих була саме пероральна форма препарату, зокрема у дітей зі страхом ін’єкцій. Це ще раз підкреслює потенційний вплив на прихильність до лікування та якість життя пацієнтів.

Найкращі результати лікування спостерігалися у пацієнтів із поширеним олігоартритом, в яких терапію тофацитинібом вдалося успішно продовжити протягом тривалого часу. В частини пацієнтів уже через 12 тижнів спостерігалися зменшення кількості активних суглобів та поліпшення клінічного стану. Водночас в осіб із псоріатичним артритом і поліартикулярним ЮІА, негативним за ревматоїдним фактором, ефективність була варіабельнішою: препарат демонстрував частковий контроль захворювання, але повної ремісії в більшості випадків досягти не вдалося.

Примітно, що всі випадки припинення терапії були пов’язані з недостатньою ефективністю лікування або прогресуванням артриту, а не з розвитком серйозних побічних реакцій. Загалом
профіль безпеки тофацитинібу залишався сприятливим. Лише в одного пацієнта під час терапії розвинувся новий увеїт, тоді як інших значущих небажаних явищ не зареєстровано.

Таким чином, сучасні уявлення про патогенез ЮІА та розвиток таргетної терапії суттєво розширили можливості лікування пацієнтів із різними підтипами ЮІА. Особливе значення це має для дітей із тяжким або рефрактерним перебігом захворювання, у котрих стандартна базисна чи біологічна терапія не дозволяє досягти стійкого контролю активності хвороби.

Накопичені клінічні дані свідчать, що тофацитиніб може забезпечувати ефективний контроль як системного запалення, так і суглобового синдрому в пацієнтів із поліартикулярним та системним ЮІА. Завдяки мультитаргетному механізму дії він впливає одночасно на декілька ключових цитокінових шляхів, залучених до патогенезу захворювання. Важливими перевагами препарату є пероральна форма застосування, можливість зменшення потреби у глюкокортикостероїдах та загалом прийнятний профіль безпеки.

На сьогодні на фармацевтичному ринку України доступний оригінальний препарат тофацитинібу – Ксельянз (Pfizer), який може розглядатися як одна з перспективних стратегій у пацієнтів із резистентним перебігом ЮІА та недостатньою ефективністю попередньої терапії.

Підготувала Наталія Нечипорук

Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» в Україні

PP-XEL-UKR-0133